Penggunaan Ekstrak Delima Untuk Merawat Penyakit Urologi Lelaki: Rasional Saintifik Dan Data Praklinikal Serta Klinikal
ABSTRAK
Beberapa penyelidikan memberikan bukti yang besar bahawa pemakanan dan gaya hidup memainkan peranan dalam perkembangan dan perjalanan penyakit urologi. Banyak mikronutrien dan polifenol yang terdapat dalam soya, teh hijau, dan banyak buah-buahan dan sayur-sayuran telah dinyatakan mampu memberi kesan kepada penyakit disfungsi erektil, hiperplasia prostat, dan kanser prostat. Walau bagaimanapun, seringkali laporan ini tidak mempunyai bukti asas saintifik dan sokongan.
Keberkesanan buah delima, terutamanya dalam proses modulasi biologi seperti keradangan, hipoksia, dan tekanan oksidatif yang penting dalam patogenesis penyakit-penyakit urologi telah dibuktikan secara mendalam dalam kajian in vitro dan vivo. Selain itu, ujian klinikal juga menyokong penggunaannya dalam rawatan beberapa jenis penyakit, terutamanya dalam pengurusan kanser prostat.
Di sini, kami mengkaji secara kritikal pengetahuan saintifik mengenai peranan semasa dan prospek masa depan untuk penggunaan ekstrak delima dalam terapi disfungsi erektil, hiperplasia prostat benih, dan kanser prostat.
1.PENGENALAN
Pertambahan usia menyebabkan berlaku perubahan yang tidak dapat dielakkan dalam saluran genitouriner (sistem urin) yang meningkatkan risiko penyakit urologi seperti ED (disfungsi erektil – penurunan ketegangan zakar), prostatitis, BPH (bemih hiperplasia prostat), dan PCA (kanser prostat). Kajian autopsi melaporkan kejadian BPH hanya 8 peratus pada lelaki semasa dekad keempat kehidupan, sementara 50 peratus lelaki mempunyai BPH patologi antara usia 51 dan 60 [1]. Begitu juga, data dari Massachusetts Male Aging Study (MMAS) telah menunjukkan peningkatan dalam kejadian ED dengan setiap dekad usia, meningkat daripada 12.4 kes setiap 1000 lelaki (95% CI 9.0 hingga 16.9) pada lelaki berusia 40-49 46.4 kes per 1000 lelaki (95% CI 36.9 hingga 58.4) pada lelaki berusia 60-69 [2]. Pada tahun-tahun kebelakangan, terdapat situasi yang semakin meningkat yang menyokong peranan gaya hidup alam sekitar dan lain-lain faktor dalam mempengaruhi perubahan patologi saluran genitouriner.
Sebagai contoh, lelaki Asia biasanya mempunyai kejadian yang lebih rendah dalam kes kematian akibat kanser prostat berbanding dengan lelaki di Eropah Barat dan Amerika Utara. Perbezaan ini sering dikurangkan selepas penghijrahan ke negara-negara Barat selepas hanya satu generasi [3]. Pengarang telah mencadangkan bahawa penemuan ini adalah hasil daripada westernisasi, dan penggunaan gaya hidup barat dan kebiasaan pemakanan [4].
Peningkatan kejadian kanser prostat di negara-negara Asia [5] bersama-sama dengan ekonomi yang semakin meningkat di negara-negara ini menyokong hipotesis bahawa ada pengaruh alam sekitar dan genetik yang memberi kesan kepada perkembangan kanser prostat. Gaya hidup dan tabiat pemakanan yang boleh diubahsuai telah membabitkan banyak masalah kesihatan orang lelaki lalu menjadikan mereka calon yang ideal untuk pencegahan serta strategi rawatan yang saling melengkapi. Lebih-lebih lagi, pesakit urologi mempunyai keinginan yang tinggi untuk mendapatkan rawatan alternatif dan pelengkap.
Analisis meta telah menunjukkan bahawa 30% pesakit kanser prostat menggunakan ubat alternatif komplementer (CAM) sebagai tambahan kepada rawatan standard mereka [6]. Dalam mencari pendekatan rawatan dan pencegahan yang baru, penyelidikan telah menyarankan bahawa pengurangan pengoksidaan dan keradangan boleh meningkatkan kualiti kesihatan. Peningkatan bukti menunjukkan bahawa beberapa risiko ini kelihatan berkurang dengan amalan positif pemakanan yang boleh membantu menyokong mengawal kesihatan lelaki secara umum dan mengurangkan masaalah saluran kencing (dikaji semula[7] ).
Cadangan diet semasa menekankan peningkatan penggunaan harian buah-buahan dan sayur-sayuran dari sumber-sumber yang pelbagai seperti buah-buahan sitrus, sayur-sayuran yang segar, dan sayur-sayuran hijau dan kuning. Terdapat fitokimia yang tinggi dalam tumbuhan yang boleh dimakan, yang mungkin mempunyai manfaat kesihatan melalui antioxidation, perencatan keradangan, dan melalui interaksi gen nutrien.
Untuk menjelaskan pencegahan serta kesan terapeutik komponen pemakanan, penyelidik telah memberi tumpuan kepada kesan antioksida polifenol tumbuhan[7]. Ekstrak yang diperolehi dari buah delima (Punica granatum) telah dikaji dengan teliti sepanjang dekad yang lalu. Kajian pra-klinikal dan klinikal menyediakan bukti sifat antiproliferatif mereka dan kesan pengubahsuaian pada laluan inflamasi [8].
Di sini, kami akan memberikan gambaran mengenai pengetahuan praklinikal dan klinikal semasa mod tindakan dan penggunaan buah delima dalam pencegahan dan rawatan ED, BPH, dan PCA.
2. Rasional Biologi untuk Penggunaan Ekstrak Delima dalam Rawatan Penyakit Urologi
Phytochemical delima telah terbukti berkesan dalam mengurangkan tekanan oksidatif dan memodulasi jalur inflamasi[9, 10]. Rasional untuk penggunaan delima dalam pencegahan dan rawatan ED, BPH, dan PCA, bergantung kepada pengaruh keradangan dan hipoksia pada patogenesis penyakit-penyakit ini. BPH adalah penyakit urologi yang bercirikan histologi oleh hiperplasia kelenjar dalam zon periurethral dan peralihan prostat, dan secara klinikal oleh gejala-gejala obstruktif dan lebih rendah pada saluran kencing (LUTS) [11].
Banyak bukti menunjukkan bahawa keradangan mungkin terlibat dalam pembangunan BPH / LUTS [12]. Dalam model tikus, disebabkan keradangan prostatic telah terbukti menyumbang kepada hiperplasia prostatik [13, 14], dan pada manusia, pembentukan radang sering diperhatikan dalam prostat spesimen tisu daripada lelaki dengan BPH [15, 16]. Selain itu, kehadiran atau tahap keradangan telah dikaitkan dengan saiz prostat [16, 17], keparahan LUTS [18], dan risiko yang lebih besar untuk menjadi punca kepada kencing akut [19]. Memandangkan pemerhatian ini menunjukkan bahawa keradangan boleh menyumbang kepada BPH / LUTS, adalah wajar untuk hipotesis bahawa agen anti-radang boleh mengurangkan keterukan gejala saluran kencing yang lebih rendah yang berkaitan dengan BPH.
Pada tahun 1863, Rudolf Virchow pertama kali membuat hubungan antara keradangan dan kanser apabila dia menyatakan “inframerah limforetik” dalam lesi neoplastik. Dianggarkan bahawa kira-kira 15% daripada kanser boleh dikaitkan dengan agen berjangkit dan keradangan yang bersamaan yang merupakan komponen utama jangkitan kronik [20]. Balkwill dan Mantovani telah melabel kerosakan genetik sebagai “perlawanan yang menyala api” dan keradangan sebagai “bahan bakar yang memberi makan api” [20].
Keradangan kronik adalah biasa dalam prostat lelaki dengan usia lanjut dan boleh didapati di sekitar 80-98% melalui biopsi prostat [21, 22]. Bukti menyokong peranan atrofi radang proliferatif sebagai pendahulu kepada neoplasia intraepithelik prostat dan kanser prostat invasif [23]. Risiko kanser prostat boleh dikurangkan dengan pengambilan ubat anti-radang. Meta-analisis, sebagai contoh, telah menunjukkan pengurangan risiko ~ 15-20% pada pesakit yang menggunakan ubat-ubatan anti-radang seperti ubat bukan steroid anti-radang (NSAID) atau aspirin secara tetap [3, 24, 25]. Walau bagaimanapun, penggunaan kronik NSAID dan aspirin menyebabkan berlaku kesan-kesan sampingan yang berkaitan, termasuk ulser gastrik, pengecutan buah pinggang, dan dalam hal COX-2 inhibitor, dengan kejadian kardiovaskular (dalam kajian[[26]).
Kanser prostat adalah penyakit yang lambat disedari dan, oleh itu, ia adalah wajib untuk mencari strategi pencegahan yang berkesan dalam mengurangkan keradangan tanpa menyebabkan kesan sampingan apabila digunakan dalam jangka panjang. Keradangan dikaitkan dengan hipoksia dan berlakunya spesies oksigen reaktif (ROS). Bukti menyokong keradangan dan ROS sederhana memainkan peranan penting dalam karsinogenesis prostat [27]. Ketidakseimbangan dalam pengeluaran intraselular dan pelepasan ROS menghasilkan tekanan oksidatif, yang seterusnya membawa kepada peningkatan risiko kerosakan DNA dan perubahan epigenetik lain [28]. Seperti dalam jenis kanser lain, tekanan oksidatif, tahap enzim antioxidative yang rendah, dan kerosakan DNA telah dikaitkan dengan karsinogenesis prostat [3, 29].
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin jelas bahawa nitrik oksida (NO) / glikosida monofosfat (cGMP) mempunyai pengaruh besar terhadap patogenesis kedua-dua LUTS dan ED. LUTS adalah salah satu faktor risiko yang paling penting untuk penyebab ED. Satu kajian di Jerman menunjukkan bahawa 72.2% lelaki dengan ED mempunyai LUTS berbanding hanya 37.7% tanpa ED. Dalam analisis regresi logistik berganda, umur, diabetes, hipertensi, pembedahan pelvik, dan LUTS adalah semua faktor risiko untuk penyebab ED [30]. Dalam kedua-dua keadaan, peningkatan ketegangan otot licin dianggap memainkan peranan utama dalam patofisiologi. Laluan NO / cGMP adalah salah satu platform utama kontraksi otot licin saluran kencing yang rendah dan corpora cavernosum dan spongiosum. NO adalah neurotransmitter sistem saraf vegetatif. Ia dibebaskan, iaitu, melalui rangsangan seksual daripada neuron non -renergik, noncholinergik (NANC) yang menyerap corpus cavernosum zakar [31]. Ekspresi NO bergantung kepada kehadiran oksigen dan pengurangan nicotinamide-adenine dinucleotide fosfat (NADPH) dan dikatalisis oleh NO synthase (NOS). NO mengaktifkan cyclase guanylate intraselular, enzim yang selanjutnya mengawal penukaran 5-GTP ke 3 ‘, 5’-cGMP.
Pengumpulan cGMP intraselular mencetuskan cascade, yang membawa kepada penurunan tahap kalsium intraselular dan kelonggaran otot lancar pelbagai organ, termasuk arteri dan saluran kencing yang lebih rendah [32–34]. BPH dan ED adalah dua penyakit yang menjadi semakin berleluasa ketika usia pesakit meningkat dan akibatnya sering mengalami gangguan yang berlaku lebih kerap seperti diabetes mellitus, hipertensi, arteriosklerosis, dan hypercholestrolemia. Semua kovariat ini telah digambarkan sebagai faktor risiko ED.
Selain itu ia telah menunjukkan bahawa faktor-faktor ini dikaitkan dengan peningkatan dalam ekspresi / aktiviti intracavernosal yang dikurangkan NADPH-oksidase, enzim yang menghasilkan superoxide (O2 • -) [35]. O2 • – adalah radikal yang sangat reaktif yang boleh mengganggu fungsi fisiologi NO kerana keupayaannya bertindak balas dengan NO untuk membentuk peroksinitrite (PN). NO serta PN dapat mengetengah kelancaran otot licin corpus cavernosum, tetapi PN kurang berkuasa berbanding NO [36]. Kajian fasa terkini III menunjukkan keberkesanan inhibitor fosfodiesterase (PDE) dalam rawatan LUTS dan ED [37–40] telah menekankan peranan penting jalur laluan NO / cGMP yang utuh untuk kedua-dua gangguan urologi. Gambaran keseluruhan potensi kesan pomogranat pada mekanisme biologi yang berbeza ditunjukkan dalam Rajah 1.
Rajah 1. Kesan pengubahsuaian potongan ekstrak delima pada proses biologi pusat yang mempunyai peranan penting dalam patogenesis disfungsi erektil (ED), hiperplasia prostat benih (BPH), dan kanser prostat (PCA).
3. Keterangan Preclinikal untuk Penggunaan Ekstrak Delima Dalam Kesihatan Urologi Lelaki
3.1. Kanser prostat – Bukti yang paling menarik untuk aktiviti biologi ekstrak buah delima ditunjukkan dalam sel-sel kanser prostat. Dalam kajian vivo dan in vitro telah menunjukkan bahawa ekstrak delima mampu menghalang pembiakan sel tumor, pembiakan, dan penularan, sementara ia juga mendorong apoptosis. Sebagai contoh, hanya 70 mikrog / mL ekstrak delima yang diperlukan untuk menindas pertumbuhan sel-sel kanser prostat LNCaP sebanyak 50%, manakala sel-sel prostat (hPrEC) yang normal berkurangan (ED50 250 g / mL) [41]. Inkubasi sel LNCaP lebih dari 24 jam pada pelbagai kepekatan mendedahkan bahawa asid punik, asid lemak yang terdapat dalam biji delima, dapat merangsang apoptosis dalam cara yang bergantung pada caspase [42]. Koyama et al. [43] mengkaji hubungan antara POMx- (POM Wonderful LLC, Los Angeles, CA, Amerika Syarikat), ekstrak delima dengan kandungan ellagitannin piawai (37% punicalagin oleh HPLC), disebabkan apoptosis dan pertumbuhan faktor insulin (IGF) / pertumbuhan insulin faktor mengikat protein- (IGFBP-) 3 dalam sel-sel sel kanser prostat LAPC4. Penanaman dengan POMx dan IGFBP-3 mempunyai kesan tambahan terhadap induksi apoptosis dan perencatan pertumbuhan.
Analisa blot Barat pro-optik c-Jun kinase (JNK) dan induktor pertumbuhan laluan mTOR menunjukkan downregulation laluan mTOR dan peningkatan ekspresi JNK. Selain itu, sebagai tambahan kepada kematian sel kanser prostat, ekstrak delima telah dilaporkan meningkatkan perekatan sel dan mengurangkan penghijrahan sel, proses yang penting untuk penyebaran metastatik. Sebagai contoh, rawatan kanser prostat dengan ekstrak buah delima menghasilkan pengawalan gen yang terlibat dalam perekatan sel (E-cadherin, molekul melekat interselel 1 (ICAM-1)) manakala gen yang penting untuk penghijrahan sel (reseptor motiliti-mediasi hyaluronan-mediated HMMR) dan jenis I collagen) telah dikurangkan. Tambahan pula, sitokin yang dikenali sebagai perantara keradangan (IL-6, IL-12p40, dan IL-1β) dan mampu mengosongkan sel-sel kanser menerusi paksi SDF / CXCR4 dikurangkan oleh ekstrak delima [44]. Kumpulan kami telah menunjukkan kesan penghalang ekstrak buah delima pada laluan inflamasi [10]. Faktor nuklear-kappaB (NF-κB) adalah peramal penting kanser prostat kanser biokimia [45, 46] dan diaktifkan dalam kanser prostat tahan kardiovaskular (CRPC) [47].
Penyelidikan kami telah menunjukkan bahawa perencatan NF-κB adalah perlu untuk kesan proapoptotik maksimum ekstrak delima. Selain itu, kajian-kajian ini juga menunjukkan bahawa ekstrak buah delima bukan sahaja menghalang pengaktifan NF-κB, tetapi juga melambatkan kemunculan rintangan castration dalam model xenograft melalui percambahan berkurangan dan peningkatan apoptosis. Keputusan ini disokong lagi oleh satu kajian baru-baru ini yang secara relatif menganalisis pola proteomik sel DU145 yang dirawat dan tidak dirawat [48]. Selepas rawatan dengan ekstrak buah delima, 11 protein telah dikawal selia dalam sel DU145 yang dirawat. Tiga protein dikawal dan lapan protein dikurangkan.
Antara protein yang dikawal selia selepas rawatan dengan delima adalah valosin yang mengandungi protein (VCP (p97)). Ekspresi tinggi VCP diketahui sebagai faktor prognostik untuk perkembangan tumor dan metastasis PCA [49]. Kenyataannya, VCP tergolong dalam ATPase superfamily dan terlibat dalam kemerosotan ubiquitin / proteasome-mediated IκB-α, perencat endogen NF-κB. Oleh itu, VCP mampu mengawal pengaktifan NF-κB [50]. Oleh itu, ungkapan menurun VCP boleh menjadi salah satu mekanisme yang boleh menjelaskan kesan NF-κB-penghambatan dan akibatnya kesan proapoptotik dan antiandrogen dari ekstrak delima.
Akhirnya, hasil yang luar biasa pada sifat-sifat tumor pertumbuhan tumor ekstrak delima baru-baru ini dilaporkan oleh Adhami dan rakan sekerja [51]. Adenokarsinoma transgenik model prostat tikus (TRAMP) adalah salah satu model yang paling relevan kepada manusia kerana tikus seragam secara spontan mengembangkan tumor prostat orthotopic [52]. Dalam kajian mereka, Adhami et al. [51] air minuman ditambah dengan 0.1% dan 0.2% ekstrak delima, setanding dengan 250 hingga 500 mL jus buah delima. Dalam kumpulan kawalan, 100% tikus dikembangkan tumor teruk selepas 20 minggu berbanding dengan hanya 30% dan 20% dalam kumpulan 0.1% dan 0.2% ekstrak-tambahan buah delima. Purata jangka hayat adalah 43, 73, dan 92 minggu dalam kawalan, 0.1% dan kumpulan 0.2%. Tidak seperti kumpulan kawalan, tiada tikus dari kumpulan yang dirawat dengan ekstrak delima mengembangkan metastase, dan semua tumor tidak mempunyai bukti ciri yang berbeza. Selaras dengan kajian in vitro sebelumnya, penulis melaporkan perencatan serentak dan signifikan laluan IGF-I / Akt / mTOR di PCA akibat rawatan dengan ekstrak prostat.
3.2. Disfungsi Erectile – Dalam usaha mencari penanda tegangan oksidatif dalam ED arteriogenik dan untuk mengkaji peranan perlindungan antioksida makanan, Zhang et al. [53] ED diherosklerosis disebabkan oleh arnab oleh belon deendothelialization daripada arteri iliac. Secara analog dengan keadaan pesakit dengan aterosklerosis, mereka mendapati aliran darah tisu berkurang, tekanan perfusi intracavernosal, dan pembuangan sisa metabolik terjejas dari tisu ereksi. Lebih-lebih lagi, mereka mengesan pengumpulan produk sampingan yang diubahsuai secara oksidatif dan penambahbaikan dalam tahap superoxide-dismutase dan aldolase reductase, kedua-duanya diketahui sebagai gen yang sensitif pengoksidaan.
Sebaliknya, dalam kumpulan haiwan yang dirawat dengan ekstrak delima mempunyai aliran darah intracavernosal yang meningkat, keletihan otot licin, dan aktiviti ereksi berbanding dengan kawalan. Walau bagaimanapun, aktiviti ereksi kumpulan yang tidak dirawat dengan ekastrak delima didapati tidak normal bila dipadankan dengan umur tanpa arteriosklerosis. Penulis menyimpulkan dari kajian mereka bahawa terapi antioxidative muncul bertindak segera pada perubahan molekul dan ultrastruktur bukan pada struktur anatomi seperti fibrosis tisu ereksi.
Selain itu, mereka mencadangkan bahawa penggunaan jangka panjang diet antioxidative meningkatkan ED dengan perlindungan NO bioavailabiliti. Hasil yang sama dilaporkan oleh Azadzoi et al. [54] yang juga melaporkan peningkatan aliran darah intracavernosal, peningkatan tindak balas ereksi, dan kelonggaran otot lembut dalam model haiwan. Tambahan pula, mereka mendapati, bertentangan dengan Zhang et al., Pengambilan jangka panjang buah delima juga membantu mencegah fibrosis tisu ereksi dalam kumpulan ED yang dirawat.
4. Bukti Klinikal untuk Keberkesanan Ekstrak Delima Untuk Penyakit Urologi
4.1. Kanser prostat – Sejumlah kajian klinikal telah membuktikan aktiviti biologikal ekstrak delima dalam kanser prostat manusia. Dalam kajian fasa II, kesan penggunaan harian 8 oz. jus buah delima pada kemajuan PSA dalam 46 lelaki dengan kekambuhan biokimia selepas pembedahan atau radiasi dinilai [55]. Pesakit yang layak mempunyai PSA> 0.2 dan <5 ng / mL dan skor Gleason yang dikesan ≤7. Titik akhir klinikal kajian ini adalah keselamatan, kesan serum PSA, penyebaran inovatif serum dan induksi apoptosis sel LNCaP, peroxidation lipid serum, dan serum kadar nitrik oksida.
Semasa tempoh kajian, tiada kesan sampingan yang serius dilaporkan. Terdapat pemanjangan yang signifikan secara statistik bagi masa penggandaan PSA dari purata 15 bulan pada tahap awal hingga 54 bulan selepas rawatan (P <0.001). Kesan sera pesakit yang mengikuti penggunaan buah delima pada induksi proliferasi dan apoptosis terhadap sel kanser prostat LNCaP dalam vitro diukur. Proliferasi assays menunjukkan penurunan purata percambahan sebanyak 12% (P = 0.0048) antara sera pada garis dasar dan selepas 9 bulan penggunaan delima.
Dalam sistem ujian yang sama, apoptosis meningkat sebanyak 17.5% (P = 0.0004) selepas penanaman dengan media pesakit yang sama. Di samping itu, kerentanan terhadap tekanan oksidatif, diukur dengan kandungan peroksida lipid serum, menurun dengan ketara berikutan penggunaan jus buah delima. Ini adalah kajian klinikal yang pertama untuk memberikan evidance penyelidikan praklinikal aktiviti biologi penggunaan jus buah delima pada kanser prostat yang berulang.
Baru-baru ini, Paller et al. [56] menerbitkan percubaan klinikal fasa multisenter II lelaki dengan kanser prostat setempat untuk menerima sama ada 1 atau 3 g pil POMx. POMx adalah ekstrak polifenol delima (Punica granatum L.) yang dibangunkan untuk kegunaan sebagai makanan tambahan dan yang telah menerima status “Secara Umum Diiktiraf Sebagai Selamat”.
Setiap kapsul mengandungi sehingga 1000 mg ekstrak polifenol, yang bersamaan dengan kira-kira 8 oz jus buah delima. Ekstrak itu dicirikan dengan baik, spesifikasi produk telah ditubuhkan, dan analisis data kumpulan mengesahkan bahawa produk itu konsisten dalam kualiti dan bebas daripada bahan pencemar mikrob atau bahan kimia. Ia mengandungi sebatian yang sama yang terdapat dalam jus delima, berbeza hanya dengan anthocyanidins yang rendah dan kandungan berkadar yang lebih tinggi dari polifenol delima, terutamanya punicalagin dan isomer, tetapi tahap makanan atau produk tambahan adalah terhad kepada jumlah yang terdapat dalam 8 oz 100% jus.
Kohort kajian sebanyak 104 pesakit berstrata mengikut masa berganda PSA (PSADT) dan skor Gleason. Titik akhir utama kajian ini adalah pengesanan peningkatan 6 bulan kajian di PSADT. PSADT dipanjangkan dari 11.9 bulan pada tahap awal hingga 18.8 bulan selepas rawatan bertujuan untuk merawat kumpulan (P <0.001); Walau bagaimanapun, tiada bukti kesan tindak balas dos pada PSADT antara dua kumpulan dos (P = 0.554). Penurunan PSA diperhatikan pada 13% pesakit. Sekali lagi, tiada kesan sampingan yang teruk dalam rawatan; Walau bagaimanapun, cirit-birit ringan dilaporkan dalam 1.9% daripada kumpulan dos yang rendah dan 13.5% dalam kumpulan dos tinggi. Kajian ini mengesahkan penemuan yang dilaporkan sebelum ini, tetapi dalam kohort pesakit yang lebih heterogen (31% pesakit dalam kajian ini mempunyai PSA> 5 ng / mL dengan sehingga 32 ng / mL). Batasan utama kajian ini ialah kadar keciciran yang tinggi sebanyak 42% pesakit sebelum definisi protokol perkembangan PSA atau 18 bulan susulan dicapai.
Sebab yang paling penting untuk menghentikan percubaan pramatang adalah ketidakpastian pesakit dan / atau penyelidik dalam kes perkembangan PSA. Secara kolektifnya, 70% daripada populasi kajian kekal pada ubat kajian selama 12 bulan, dinilai mencukupi untuk memberikan bilangan pesakit yang memadai untuk memeriksa PSADT dengan pasti. Kritikan utama kajian fasa II ini adalah kekurangan kawalan plasebo, kekurangan kesan tindak balas dos, dan kekurangan tisu prostat untuk mengaitkan perubahan PSA dengan kesan biologi dalam vivo. Lebih-lebih lagi, hakikat bahawa percubaan placebo yang dikawal sebelum ini mendapati 73% lelaki pada plasebo dalam kajian yang direka bentuk yang sama telah membuat kajian PSADT lebih lama berbanding prestudy [57] menjadikan interpretasi data ini mencabar.
Beberapa kajian klinikal telah dilakukan untuk menangani kekurangan ini. Kajian multicenter, fase III, dua-buta, plasebo yang dikawal kajian ekstrak jus buah delima (NCT00060086) dalam 180 lelaki dengan kanser prostat berulang biokimia baru-baru ini telah selesai, dengan keputusan yang dijangkakan pada suku pertama 2013. Tambahan pula, percubaan klinikal yang dikawal secara rawak POMx setiap hari sehingga 4 minggu sebelum prostatektomi radikal untuk mendapatkan tisu prostat dilakukan untuk mengukur secara objektif sama ada ekstrak delima dan metabolit mereka secara sistemik diserap dan terkumpul di prostat [58]. Hasil kajian primer adalah perbezaan dalam tahap prostat 8-hidroksideoxyguanosine (8-OHdG). 8OHdG dibentuk sebagai hasil kerosakan oksidatif kepada asas DNA 2′-deoxyguanosine (dG) dan merupakan produk utama pengoksidaan DNA.
Kajian ini memberikan bukti klinikal kali pertama untuk pengumpulan ekstrak buah delima dalam tisu prostat. Urolithin A (3, 8-dihydroxy-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one), metabolit asid ellagic, punicalagin, dan ekstrak ellagitannin yang semua bahan delima, 0.031) dengan tahap yang lebih tinggi POMx berbanding pesakit yang dirawat plasebo (P = 0.007). Dalam kedua-dua tisu prostat yang jinak dan ganas, terdapat korelasi songsang antara Urolithin A dan tahap kerosakan DNA oksidatif yang diukur oleh tahap 8-OHdG. POMx mengurangkan tisu prostat jinak 8-OHdG sebanyak 33% (P = 0.003) pada lelaki. Ini adalah (a) kajian saiz yang sederhana dan (b) masa rawatan dalam masa 4 minggu sangat singkat. Seperti yang dibincangkan dalam bahagian-bahagian sebelumnya, telah dicadangkan bahawa kesan ekstrak delima menjadi jelas dalam penggunaan jangka panjang dengan keupayaannya untuk mengurangkan tekanan oksidatif kronik.
Oleh itu, penemuan yang paling penting dalam kajian ini adalah bukti pengumpulan metabolit dalam prostat dan trend yang kuat pengurangan 8-OHdG dalam kedua-dua tisu yang berbahaya dan juga malignan. Satu lagi kritikan kepada kajian di atas adalah penggunaan PSADT sebagai parameter pengganti untuk hasil klinikal standard seperti survival. Kajian retrospektif yang dibentangkan di Mesyuarat ASCO 2012 telah menunjukkan bahawa PSADT mungkin meningkat walaupun tanpa terapi, mungkin sebahagiannya disebabkan oleh tempoh susulan PSA [59]. Penemuan penyelidikan ini mencabar penggunaan kinetika PSA dalam kajian yang tidak mempunyai komparator yang dikendalikan plasebo. Ringkasnya, ujian klinikal semasa menyediakan bukti yang mencukupi untuk aktiviti biologi ekstrak delima dalam kanser prostat. Kesimpulan ini perlu diberi penekanan berdasarkan rawatan alternatif lain dengan ejen-ejen seperti celecoxib atau rosiglitazone yang tidak meningkatkan PSADT min jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan plasebo dalam uji klinikal secara rawak [57, 60].
4.2. Disfungsi Erectile – Satu kajian untuk melihat peningkatan ED dalam 60 lelaki yang aktif mengadakan aktiviti seksual yang sihat berusia 21-70 tahun [61]. Kriteria penyertaan termasuk ED sederhana, seperti ditunjukkan (17-25 mata soal selidik Indeks Antarabangsa Erectile (IIEF) [62]), dan hubungan monogami yang stabil dengan pasangan perempuan yang bersetuju. Kajian ini direka bentuk sebagai percubaan klinikal crossover. Pesakit dibahagi kepada dua kumpulan yang menerima 8 oz jus delima atau plasebo selama 28 hari. Selepas tempoh pembersihan selama dua minggu, kumpulan plasebo bertukar kepada rawatan. Pada akhir tempoh kedua, subjek dinilai dengan soal selidik IIEF sekali lagi.
Peningkatan dalam Soal Selidik Penilaian Global (GAQ) adalah titik akhir utama dan perubahan domain fungsi ereksi dalam soal selidik IIEF ialah titik akhir menengah. Penulis mengamati trend ke arah peningkatan GAQ yang dikaitkan dengan penggunaan jus buah delima (P = 0.058). Titik akhir keberkesanan sekunder, peningkatan fungsi domain ereksi dari soal selidik IIEF, tidak dapat dicapai. Kajian ini adalah terhad sebagai percubaan saiz sampel kecil dengan penggunaan jangka pendek penggunaan ekstrak delima untuk rawatan ED; Walau bagaimanapun, terdapat isyarat keberkesanan ekstrak buah delima untuk meningkatkan ED sederhana ringan. Ujian terkawal rawak yang lebih baik untuk menilai keberkesanan ekstrak delima dalam terapi ED, diperlukan. Di samping percubaan klinikal ini, kajian telah mengkaji keberkesanan ekstrak buah delima untuk memperbaiki penyakit yang merupakan faktor risiko khas untuk perkembangan dan kemajuan ED, termasuk hipertensi dan keupayaan untuk menghalang enzim penukaran serum angiotensin [63]. Pengurusan faktor risiko yang jelas ini merupakan faktor penting dalam pengurusan keseluruhan ED.
4.3. Benign Prostate Hyperplasia (BPH) – Pada masa ini tiada kajian klinikal lengkap yang menilai kesan ekstrak delima dalam rawatan BPH. Walau bagaimanapun, percubaan klinikal sebelum ini memberikan justifikasi untuk ujian klinikal dalam subjek dengan BPH [55]. Dalam kajian ini, metabolit nitrik oksida diukur untuk menilai tahap aktiviti antioksidan pada pesakit yang dirawat dengan jus buah delima. Berbanding dengan garis dasar, terdapat peningkatan sebanyak 23% metabolit serum nitrik oksida yang diukur dalam serum pesakit pada 9 bulan (P = 0.0085) dengan dua pertiga pesakit yang diuji mempunyai kenaikan berbanding dengan garis dasar. Seperti yang diterangkan di atas, peningkatan dalam tahap NO nampaknya menjadi faktor utama dalam mengurangkan ketegangan otot lembut saluran kencing yang lebih rendah melalui laluan NO / cGMP dan seterusnya meningkatkan gejala LUTS.
Tambahan pula, kajian POMx neoadjuvant [58] menunjukkan bahawa POMx mengurangkan 8-OHdG dalam kedua-dua tisu prostat dan malignan. Data yang mencadangkan kerosakan oksidatif yang berkurangan dengan peningkatan serentak dalam kandungan NO serum menyokong kajian penggunaan ekstrak delima untuk meningkatkan LUTS. Oleh itu, kajian perintis yang dikawal secara rawak, double-blind, plasebo yang menilai keberkesanan POMx mengenai LUTS yang berkaitan dengan BPH sedang berjalan di institusi kami. 5. Gambaran Keseluruhan Ujian Klinikal Berdaftar, Berterusan Menilai Kesan Ekstrak Delima pada Penyakit Urologi
Lihat Jadual 1.
5. Overview of Registered, Ongoing Clinical Trials Evaluating the Effects of Pomegranate Extracts on Urological Diseases
See Table 1.
Table 1
Trial name | Intervention | Outcome | Project finish date |
---|---|---|---|
Effects of plant extracts on semen quality (NCT01357044) | Pomegranate versus placebo | Primary outcome measures: (i) count of motile sperm per ejaculate (time frame: up to two years) (designated as safety issue: no) Secondary outcome measures: (i) morphology: percentage of morphologically abnormal sperm in the ejaculate (time frame: up to two years) (designated as safety issue: no) If we find an increase in the primary outcome measure in data from participants receiving plant extracts and not in those receiving placebo tablets, we wish to further investigate whether sperm morphology also improves when consuming the plant extracts, for example, whether the percentage of abnormal sperm in an ejaculate decreases in the group of participants receiving the active plant extracts |
October 2012 |
|
|||
Study of POMELLA extract to treat prostate cancer (NCT01100866) | Pomegranate versus placebo | Primary outcome measures: (i) tissue collection and bioanalysis of the specimens collected (time frame: tissue collected on day 31 (after 30 days of study treatment)) (designated as safety issue: no) Prostate tissue are collected at radical prostatectomy. These specimens are used to explore the effects of treatment on the expression of the proliferation markers, enzymes, hormones, receptors, and cell signaling proteins known to influence prostate cancer progression |
December 2013 |
|
|||
Pomegranate Juice in treating patients with recurrent prostate cancer (NCT00060086) | Pomegranate juice versus placebo | Primary outcome measures: (i) clinical efficacy, in terms of overall response rate, measured by serum prostate-specific antigen (PSA) levels every 3 months (time frame: evaluated every 3 months for 18 months) (designated as safety issue: no) |
December 2012 |
|
|||
Extension to study of effects of pomegranate extract on rising PSA levels after primary therapy for prostate cancer (NCT00732043) | Pomegranate extract versus placebo | Primary outcome measures: (i) the primary outcome variable will be the mean PSA doubling time at the end of 12, 24, 36, and 48 months (time frame: 48 months) (designated as safety issue: no) Secondary outcome measures: (i) the mean change in PSA doubling time from baseline to end of treatment (time frame: 48 months) (designated as safety issue: no) (ii) response rates in positive and negative PSA doubling times with a clinically significant positive doubling time is defined as >150% of baseline (time frame: 48 months) (designated as safety issue: no) (iii) overall efficacy responses categorized as objective response, progressive disease, and stable disease (time frame: 48 months) (designated as safety issue: no) (iv) measures of tolerability (adverse events) and toxicity (clinical chemistries, etc.) (time frame: 48 months) (designated as safety issue: yes) |
January 2015 |
|
|||
A pilot study to evaluate the effect of pomegranate juice on semen parameters in healthy male volunteers (NCT01595308) | Pomegranate | Primary outcome measures: (i) change in sperm counts (time frame: baseline and 6 months) (designated as safety issue: no) The primary outcome will be change in sperm counts relative to baseline with and without POM Secondary outcome measures: (i) change in sperm count (time frame: 6 months) (designated as safety issue: no) The secondary outcome will be change in sperm counts relative to baseline with and without POM |
May 2012 |
|
|||
Open-label extension study of the effects of pomegranate extract on rising PSA after primary therapy for prostate cancer (NCT00731848) | Pomegranate liquid extract | Primary outcome measures: (i) the within-subject difference between the PSA doubling time from the end of double-blind placebo treatment to the end of open-label pomegranate extract treatment (time frame: 12 months) (designated as safety issue: no) Secondary outcome measures: (i) the effect of treatments on response rates for positive PSA doubling times (greater than 150% baseline), for negative posttreatment PSA doubling time (i.e., declining PSA), and for changes in absolute PSA values (time frame: 12 months) (designated as safety issue: no) |
January 2015 |
For more information go to: http://clinicaltrials.gov/.
6. RINGKASAN
Proses biologis keradangan, hipoksia, dan tekanan oksidatif mempunyai fungsi penting dalam biologi semula jadi penyakit urologi lelaki termasuk ED, BPH, dan PCA. Eksperimen in vitro dan in vivo preclinical menunjukkan evidance yang menyokong bahawa ekstrak delima mampu:
(i) menghalang percambahan, pencerobohan, penyebaran metastatik, perkembangan pertumbuhan PCA yang tahan castrasi, dan angiogenesis,
(ii) memodulasi jalur inflamasi, dan
(iii) mengurangkan tekanan oksidatif. Aktiviti biologi klinikal delima telah diuji dalam subjek dengan PCA dan ED. Ujian lanjut rawak, dua buta, yang dikawal sedang dijalankan dan akan disiapkan tidak lama lagi.
Pengiktirafan A. J. Pantuck telah menerima geran dan dana penyelidikan lain yang disumbangkan kepada University of California, Los Angeles (UCLA) dari POM Wonderful.
Journal penyelidikan ini disediakan oleh: Nils Kroeger, 1 , 2 A. S. Belldegrun, 1 and A. J. Pantuck 1 ,*