Kajian Penilaian Kesan Sampingan Suplemen Buah Delima Terhadap Pesakit Hemodialisis

Objektif

Tekanan oksidatif dan keradangan sistemik sangat berleluasa pada pesakit yang menjalani hemodialisis penyelenggaraan (MHD) dan dikaitkan dengan risiko kardiovaskular yang berlebihan. Kajian ini mengkaji sama ada suplemen jangka pendek dengan jus delima dan ekstrak adalah selamat dan diterima dengan baik oleh pesakit MHD. Tujuan sekunder adalah menilai kesan suplemen buah delima pada tekanan oksidatif, keradangan sistemik, fungsi monoki, dan tekanan darah.

Design

Prospektif, rawak, crossover, percubaan klinikal perintis (NCT01562340). Kajian ini dijalankan dari Mac hingga Oktober 2012 di kemudahan dialisis pesakit luar di kawasan metropolitan Seattle.

Subjek

Dua puluh empat pesakit yang menjalani MHD (lelaki, 64%, umur min, 61 ± 14 tahun) secara rawak dipilih untuk menerima jus atau ekstrak delima dalam tempoh selama 4 minggu. Selepas tempoh pembersihan, semua pesakit menerima rawatan alternatif semasa tempoh intervensi 4 minggu kedua.

Intervention

Pesakit yang diberikan untuk menerima jus buah delima menerima 100 ml jus sebelum setiap sesi dialisis. Pesakit yang ditugaskan untuk menerima ekstrak delima diberikan 1,050 mg ekstrak setiap hari.

Langkah Output Utama

Langkah-langkah utama adalah keselamatan dan ketahanan jus dan ekstrak delima. Keputusan tambahan sekunder yang dinilai termasuk lipid serum, penyebab keradangan (protein C-reaktif dan interleukin 6) dan tekanan oksidatif (plasma F2 isoprostanes dan isofurans), pengeluaran cytokine monoki dan tekanan darah predialisis.

Keputusan

Kedua-dua jus dan ekstrak delima adalah selamat dan diterima dengan baik oleh peserta kajian. Sepanjang tempoh kajian, rawatan tidak mempunyai kesan ketara terhadap profil lipid, protein C-reaktif plasma, interleukin 6, F2-isoprostane atau kepekatan isofuran, tekanan darah sistolik atau diastolik pra-dialisis atau mengubah tahap pengeluaran sitokin monoki.

Kesimpulan

Kedua-dua jus dan ekstrak buah delima selamat dan diterima dengan baik oleh pesakit yang menjalani MHD tetapi tidak mempengaruhi penanda keradangan atau tekanan oksidatif dan tidak menjejaskan tekanan darah predialisis.

PENGENALAN

Penyakit kardiovaskular dan berjangkit adalah penyebab utama kematian pada pesakit dengan penyakit renal peringkat akhir (ESRD). ¹ Morbiditi kardiovaskular dan kematian pada pesakit yang menjalani hemodialisis penyelenggaraan (MHD) tidak dapat dijelaskan sepenuhnya oleh faktor risiko tradisional, dan peningkatan tekanan oksidatif telah dikenalpasti sebagai penyumbang utama kepada patogenesis penyakit kardiovaskular dalam populasi ini. 2 Tekanan oksidatif uremik dicirikan secara biokimia sebagai keadaan peningkatan peroxidation lipid, pengumpulan aldehida reaktif tak tepu dan teroksidasi thiols, dan pengurangan bersamaan dengan kumpulan antioksidan thiol yang dikurangkan.

2 Tahap plasma biomarker tekanan biomarker dikaitkan dengan kematian pada pesakit MHD, dan bukti yang terkumpul menunjukkan bahawa peningkatan tekanan oksidatif mungkin memainkan peranan penting dalam komplikasi uremik.³ Keradangan sistemik kronik juga seterusnya memburukkan lagi tekanan oksidatif dan disfungsi endothelial boleh bertindak sinerg secara istikal untuk menyerlahkan penyakit kardiovaskular dan komplikasi berkaitan jangkitan dalam pesakit MHD.^4,5 Memandangkan data klinikal dan eksperimen yang kukuh yang menghubungkan tekanan oksidatif dengan morbiditi dan mortaliti yang berlebihan dalam pesakit dialisis, terdapat rasional yang menarik untuk mengkaji sama ada terapi antioxidant mampu mengurangkan komplikasi ini.

Polyphenols yang diperoleh daripada jus buah delima tidak cukup dikaji dalam ujian klinikal dan merupakan terapi berpotensi untuk pesakit hemodialisis. Polifenol telah terbukti memberikan perlindungan antioksidan, mengurangkan agregasi platelet, mendorong vasorelaxation, dan mengurangkan keradangan pada manusia. 6–8 Beberapa kajian mencadangkan bahawa fenol makanan, termasuk yang berasal dari jus buah delima, mungkin memberi kesan yang baik kepada pesakit yang menjalani dialisis, termasuk pengurangan komplikasi berjangkit dan kardiovaskular, menurunkan tahap biomarker keradangan, profil lipid yang lebih baik, dan tekanan darah sistolik yang lebih rendah.

9–11 Objektif utama kajian ini adalah untuk menguji hipotesis bahawa pengambilan jus buah delima dan / atau ekstrak dalam tempuh 4 minggu adalah selamat dan diterima dengan baik dalam pesakit MHD. Kami juga menilai sama ada jus buah delima dan / atau ekstrak 4-minggu memengaruhi biomarker tekanan oksidatif atau keradangan sistemik atau tekanan darah pra-dialisis yang terjejas.

Reka Bentuk Kajian dan Peserta

Ini adalah percubaan, rawak, terbuka, percubaan crossover (NCT01562340). Peserta kajian telah direkrut dari kemudahan dialisis pesakit pinggir pusat di daerah metropolitan Seattle dari bulan Mac hingga Oktober 2012 dengan kriteria pemasukan berikut:

• Pesakit ESRD menerima hemodialisis tiga kali seminggu selama sekurang-kurangnya 90 hari, berusia 18 hingga 85 tahun, jangka hayat melebihi 1 tahun, dan keupayaan untuk memberikan persetujuan bertulis untuk penyertaan belajar.
• Kriteria pengecualian termasuk AIDS; ransangan aktif tidak termasuk karsinoma sel basal kulit;
• Disfungsi gastrousus yang memerlukan pemakanan parenteral;
• sejarah kepatuhan terhadap hemodialisis atau ubat-ubatan;
• pemindahan buah pinggang kurang dari 6 bulan sebelum pendaftaran kajian; jangkaan pemindahan buah pinggang penderma secara langsung sepanjang tempoh kajian;
• pesakit yang mengambil suplemen vitamin E (60 IU / hari atau lebih), vitamin C (500 mg / hari atau lebih), atau tambahan antioksidan atau pemakanan tambahan selama 30 hari sebelum pendaftaran;
• pesakit dimasukkan ke hospital selama lebih daripada 5 hari dalam tempoh 30 hari sebelum pendaftaran; dan
• pesakit yang mempunyai sejarah kejadian aterosklerotik utama (infarksi miokardium, revascularization kapal sasaran segera, pembedahan pintasan koronari, dan strok).

Lembaga Kajian Kelembagaan Institut Universiti Washington meluluskan kajian ini, dan semua pesakit memberikan persetujuan bertulis secara tertulis sebelum pendaftaran belajar.

Prosedur Kajian

Sejumlah 59 pesakit dinilai untuk kelayakan, 35 memberikan persetujuan, dan 24 adalah rawak (Rajah. 1). Pesakit secara rawak diberikan kepada 1 daripada 2 kumpulan kajian dalam nisbah 1: 1 untuk jus delima 4 minggu (100 mL diberikan kepada subjek segera sebelum setiap rawatan dialisis) diikuti oleh 4 minggu ekstrak jus buah delima (1,050 mg tablet yang diberikan sekali sehari ), atau 4 minggu ekstrak jus delima diikuti oleh 4 minggu jus delima (Rajah. 2) Dalam setiap kes, tempoh campur tangan 2 dipisahkan oleh tempoh pembersihan selama 4 minggu. Hasil kajian dinilai pada peringkat awal, 4, 8, dan 12 minggu. Setiap dos jus delima dan ekstrak jus delima telah diseragamkan untuk menyampaikan 650 asid lemak setara, satu ukuran potensi polifenol. .¹² Produk kajian disediakan dan dibungkus oleh POM Wonderful, LLC., Los Angeles, CA. Extract tablet disimpan oleh perkhidmatan farmasi di Northwest Kidney Centers, Seattle, WA. Jus kajian disimpan di pejabat penyelidikan Institut Penyelidikan Ginjal, Seattle, WA.

Rajah 1 – Carta alir populasi kajian, termasuk bilangan pesakit yang diskrining, memberi persetujuan, mengalami rawak, menyelesaikan rawatan kajian dan dianalisis untuk hasil utama.

Rajah 2 – Rangkaian skema protokol kajian yang menunjukkan fasa-fasa yang sepatutnya dalam kajian, crossover, dan lawatan belajar. HD, hemodialisis.

Peserta telah diarahkan untuk pengambilan ubat pengajian yang betul oleh penyelaras penyelidikan. Kebertanggungjawaban untuk tablet ekstrak buah delima dinilai pada setiap lawatan dengan mengira unit dos dikembalikan yang dibebaskan pada lawatan sebelumnya. Sepanjang pengkajian, pesakit menerima rawatan dialisis biasa yang ditetapkan oleh ahli nefrologi setiap pesakit untuk mengekalkan petunjuk kualiti teras pada atau di atas tanda aras yang disyorkan. Pelarasan dalam pengurusan anemia (termasuk terapi ejen merangsang zat besi dan erythropoiesis), tekanan darah, dan pengubahsuaian kepada ubat-ubatan adalah di bawah arahan nefrologist setiap pesakit.

Hasil

Hasil utama adalah keselamatan dan toleransi dari 2 persiapan buah delima yang ditakrifkan sebagai kejadian buruk dan kebolehan peserta untuk menyelesaikan setiap segmen percubaan masing-masing. Hasil sekunder adalah perubahan dalam kepekatan plasma protein C-reaktif (CRP), interleukin (IL) 6, F2-isoprostane dan isofurans, dan perubahan tahap kolesterol serum, trigliserida, lipoprotein berketumpatan tinggi kolesterol (HDL-C ), dan lipoprotein berketumpatan rendah kolesterol (LDL-C). Selain itu, perubahan dalam pengeluaran in-vitro daripada 3 sitokin proinflamasi oleh monosit-IL-1β, IL-6, dan faktor nekrosis tumor α (TNF-α) dan 1 sitokin anti-radang-IL-10 diperiksa. Predialysis tekanan darah sistolik dan diastolik direkodkan sebelum sesi hemodialisis sebagai sebahagian daripada rutin penjagaan klinikal. Pengeluaran sitokin monocyte dinilai sebagai tindak balas kepada 4 rangsangan yang berlainan: Roswell Park Memorial Institute medium (RPMI), lipopolysaccharide (LPS), lipopeptide sintetik (S) – (2,3-bis (palmitoyloxy) – (2RS) -propil) N-palmitoyl- (R) -Cys- (S) -Ser (S) -Lys4-OH, trihydrochloride (Pam3Cys), dan flagellin. 13–15

Prosedur Analisis

Sampel darah ditempatkan ke atas ais dan disentrifugasi dalam masa 1 jam pengumpulan pada 4 ° C pada 2,500 RPM selama 15 minit. Aliquot supernatan disimpan di -80 ° C dan dicairkan sebelum analisis. Jumlah kolesterol diukur dengan kaedah end-point berjangka enzimatik, HDL-C dengan ujian warna endometrial timetimetrik homogen dan trigliserida oleh enzimatik gliserol fosfat oksidase masa ujikaji ujian. LDL-C telah dikira menggunakan persamaan Friedewald sebagai jumlah kolesterol minus HDL-C tolak trigliserida yang dibahagikan dengan 5. 16 Tahap CRP plasma ditentukan menggunakan ujian endokrinimetrik endometri imunoturbidimetrik (UniCel DxC 600, Beckman Coulter, Inc, Brea, CA) dan IL-6 sitokin kepekatan diukur menggunakan ujian imunosorben berkaitan enzim (R & D Systems, Minneapolis, MN).

Tekanan oksidatif diukur dengan pengukuran serentak plasma F2-isoprostane dan isofurans oleh analisa spektrometri massa kromatografi gas. Monosit manusia telah diasingkan dari keseluruhan darah melalui pemisahan pertama sel mononuklear darah periferal (PBMC) menggunakan tabung vakum khusus yang mengandungi kecerunan gel, diikuti dengan sentrifugasi selama 25 minit pada 3,096 RPM pada 25 ° C.

Lapisan PBMC kemudian dibuang dan kiraan sel dilakukan secara manual oleh mikroskop cahaya. PBMC kemudiannya dicampurkan dengan antibodi biotin-konjugasi berbentuk magnet yang diarahkan kepada sel-sel nonmonokitik, dan ruang pemisahan magnetik digunakan untuk mengurangkan sel berlabel magnetik. Monocytes yang telah dimurnikan dikira secara manual, kemudian dicampur dan diinkubasi selama 20 hingga 22 jam pada 37 ° C dengan 4 rangsangan yang berbeza (RPMI, LPS, Pam3Cys, dan flagellin). Selepas inkubasi, sampel telah disentrifugasi pada 1,500 RPM selama 10 minit pada suhu 4 ° C dan pengeluaran cytokine dikesan dan dikira menggunakan teknik multiplexing fluorescent-based (R & D Systems).

Analisis statistik

Memandangkan sifat jurusan kajian ini, saiz sampel 24 pesakit ditentukan berdasarkan pertimbangan kemungkinan. Ciri-ciri demografi diringkaskan, berstrata mengikut urutan. Pembolehubah yang berterusan ditunjukkan sebagai min dan sisihan piawai. Semua analisis dilakukan mengikut tujuan untuk merawat, dengan semua peserta dianalisis mengikut tugasan rawatan rawak mereka, tanpa mengira kepatuhan. Tahap CRP dan IL-6 adalah di bawah had yang lebih rendah dalam pengukuran ujian dalam sesetengah subjek. Bagi CRP, had bawah ujian adalah 0.5 mg / L; Oleh itu, nilai di bawah tahap ini dikira sebagai 0.25 mg / L. Bagi IL-6, had bawah ujian adalah 3.11 pg / mL; nilai di bawah tahap ini dikira sebagai 1.56 pg / mL. Hasil kajian CRP dan IL-6 dan hasil pengeluaran sitokin monocyte telah diubah pada skala logaritma semulajadi sebelum analisis kerana data ini tidak diedarkan secara normal.

Anggapan bahawa tempoh pembersihan selama 4 minggu adalah memadai untuk menghapuskan sebarang kesan pengaliran secara formal diuji dengan membandingkan nilai min untuk hasil kajian pada permulaan tempoh rawatan pertama dan kedua (Jadual S1). Di samping itu, bagi setiap hasil, kehadiran kesan jangka masa dinilai dengan membandingkan perbezaan tindak balas bagi setiap kumpulan urutan (ekstrak jus atau ekstrak jus) dengan ujian t-2 yang tidak berpasangan. Tiada hasil yang menunjukkan keterangan kesan atau kesan jangka masa yang ketara. Oleh itu, tanpa mengira urutan rawatan yang ditetapkan, pengukuran yang diperolehi daripada pesakit yang menerima jus buah delima dikumpulkan, dan pengukuran yang diperolehi daripada pesakit yang menerima ekstrak delima telah dikumpulkan. Analisis kemudian dijalankan untuk 2 kumpulan tersebut. Oleh itu, setiap pesakit menyumbang hasil kepada kumpulan jus dan ekstrak kumpulan intervensi, kecuali pesakit yang tidak menyelesaikan kajian. Concentrations of total dan HDL-C, triglycerides, LDL-C, CRP, IL-6, F2-isoprostanes, isofurans, dan monocyte sitokine production dengan dan tanpa rangsangan sebelum dan selepas setiap campur tangan dibandingkan secara berasingan menggunakan ujian t yang berpasangan.

Perbezaan dalam pembolehubah hasil makmal pada akhir rawatan dengan jus delima dibandingkan dengan selepas rawatan dengan ekstrak delima dengan menggunakan regresi linear, dengan memasukkan nilai asas bagi setiap pemboleh ubah hasil sebagai kovariat model. Tekanan darah pra-dialisis yang diperoleh pada minggu pertama setiap tempoh rawatan adalah purata dan dibandingkan dengan nilai purata yang diperoleh pada minggu terakhir setiap tempoh rawatan menggunakan ujian t berpasangan. Memandangkan 2 tempoh intervensi dan data yang dipasangkan, perbandingan telah dilakukan menggunakan tahap kepentingan 2-sided sebanyak 0.025.

Dalam analisis utama, kehilangan pembolehubah yang berterusan untuk pesakit yang tidak menyelesaikan kajian itu dianggap sebagai min bagi nilai yang ada. Dalam analisis kepekaan, untuk mencipta set data yang paling ekstrem, hasilnya dianggap sebagai nilai terbaik dan paling teruk untuk mensimulasikan anggaran kesan terbesar dan terkecil yang bersesuaian dengan data yang diperhatikan. Dalam satu set tambahan analisis kepekaan, nilai-nilai yang hilang dikecualikan daripada dianggarkan. Semua analisis dilakukan menggunakan Stata, versi 11 (StataCorp LP, College Station, TX; www.stata.com).

Keputusan Ciri-ciri Peserta

Jadual 1 menunjukkan data demografi asas bagi semua peserta kajian yang disusun oleh agen rawatan semasa tempoh rawatan awal. Secara keseluruhan, purata umur adalah 61 ± 14 tahun; 46% daripada pesakit lelaki, 63% adalah Amerika Afrika, dan 41% mempunyai diabetes. Pesakit yang diberikan ekstrak delima terlebih dahulu lebih cenderung menjadi putih, mempunyai diabetes sebagai etiologi ESRD, dan mempunyai penyakit jantung. Di samping itu, pesakit yang diberikan ekstrak pertama kali kurang mengambil ubat antihipertensi atau ejen merangsang erythropoiesis (min mingguan dos pada pesakit pertama yang diberi jus atau ekstrak, 4,600 vs 4,950 unit).

Jadual 1 – Baseline Patient Characteristics

Hasil Utama Keselamatan dan Toleransi

Kedua-dua ubat kajian telah diterima dengan baik oleh peserta kajian. Apabila ditanya, semua peserta kajian lebih suka jus delima lebih daripada ekstrak. Empat pesakit tidak melengkapkan penyertaan dalam kajian ini; sebab-sebabnya diringkaskan dalam Rajah 1.

Tidak terdapat sebarang masalah atau kematian yang berkaitan dengan ejen kajian semasa kajian berlangsung. Satu pesakit membangunkan satu jangkitan pergigian antara lawatan belajar pertama dan kedua, yang mewakili satu-satunya peristiwa yang merugikan semasa kajian ini (kadar kejadian buruk keseluruhan, 0.013 kes bagi setiap bulan pesakit).

Hasil Menengah Biomarker Keradangan, Tekanan Oksidatif, dan Profil Lipid

Jadual 2 menunjukkan nilai min bagi lipid serum, keradangan dan tekanan oksidatif sebelum dan selepas rawatan, berstrata dengan ubat kajian (jus buah delima vs ekstrak). Nilai asas untuk pemboleh ubah hasil adalah sama pada pesakit yang dirawat dengan jus delima terlebih dahulu berbanding dengan pesakit yang pertama dirawat dengan ekstrak. Tiada jus atau cabutan dikaitkan dengan perubahan ketara dari asas sebarang penanda keradangan sistemik atau tekanan oksidatif.  

Jadual 2 – Kesan Ekstrak Pomegranate dan Ekstrak Delima pada Lipid Serum dan Biomarker Keradangan dan Tekanan Oksidatif Jadual 3 menunjukkan perbandingan kesan rawatan untuk jus dan ekstrak delima. Anggaran kesan yang ditunjukkan adalah perbezaan di antara akhir nilai tempoh rawatan yang membandingkan jus dan ekstrak delima dengan menggunakan analisis regresi, disesuaikan untuk nilai asas untuk setiap pemboleh ubah hasil. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara kumpulan rawatan berkenaan dengan lipid serum atau mana-mana penanda keradangan. Terdapat trend ke arah kesan yang lebih besar terhadap ekstrak delima pada kepekatan posttreatment isofurans, dengan pengurangan isofurans selepas rawatan dengan ekstrak delima berbanding peningkatan isofurans selepas rawatan dengan jus, walaupun perbezaan ini tidak signifikan.

Jadual 3 – Kesan Perbandingan Jus Juim dan Ekstrak Delima pada Lipid Serum dan Biomarker Keradangan dan Tekanan Oksidatif

Predialisis Tekanan Darah

Perbandingan tekanan darah sistolik, diastolik dan tekanan darah arteri untuk peserta kajian ditunjukkan dalam Jadual 4 Purata tekanan darah sistolik sejajar adalah sama pada permulaan setiap tempoh rawatan (jus delima, 143 mm Hg, ekstrak 140 mm Hg). Terdapat trend ke arah penurunan kecil dalam tekanan darah sistolik, diastolik dan tekanan darah arteri selepas kedua-dua rawatan kajian, tetapi perubahan ini tidak signifikan.

Jadual 4 – Kesan Jus Pomegranat dan Ekstrak Kelenjar pada Tekanan Darah Predialisis

Pengeluaran Cytokine Monocyte

Jadual 5 menunjukkan data deskriptif untuk pengeluaran monocyte IL-10, IL-1β, IL-6, dan TNF-α sebagai tindak balas terhadap 4 rangsangan adjuvant (RPMI, LPS, Pam3Cys, dan flagellin) sebelum dan selepas setiap tempoh rawatan, berstrata dengan ubat kajian. Seperti yang dijangkakan, bagi setiap sitokin, LPS menghasilkan tindak balas sitokin yang paling besar, dengan RPMI sebagai medium kawalan yang menghasilkan tindak balas paling sengit. Tiada perbezaan yang signifikan antara kepekatan sitokin pra dan pasca rawatan, tanpa mengira rangsangan dan agen rawatan yang diberikan.  

Jadual 5 – Kesan Ekstrak Pomegranate dan Ekstrak Kelenjar pada Pengeluaran Cytokine Monocyte, oleh Rangsangan

Jadual 6 membandingkan kesan rawatan jus delima untuk mengekstrak sehubungan dengan pengeluaran cytokine selepas pengawetan. Anggaran kesan rawatan dibentangkan sebagai perbezaan unit log. Tiada perbezaan yang ketara antara kumpulan rawatan dalam kepekatan pasokreatif selepas pengawetan.

Jadual 6 – Kesan Perbandingan Jus Delima dan Ekstrak Kelima pada Pengeluaran Cytokine Monocyte, oleh Rangsangan

Analisis Kepekaan Dua set analisis kepekaan dilakukan. Dalam set pertama, dalam perbandingan kepekatan pra-dan selepas rawatan kepekatan biomarker dan sitokin, data yang hilang telah dianggap sebagai nilai yang paling ekstrim untuk mencipta senario analisis terbaik. Di samping itu, analisis diulangi tidak termasuk nilai yang hilang. Dalam set kedua analisis, peserta kajian yang mendapat jangkitan pergigian yang bersamaan semasa tempoh kajian dikecualikan daripada analisis data sitokin rangsangan monocytes kerana bilangan monokim yang diperhatikan tinggi. Hasil analisis ini adalah sama dengan yang diperolehi dalam analisis utama dengan satu pengecualian: dalam analisis kes terbaik, penggantian nilai-nilai yang hilang dengan nilai yang diperhatikan ekstrem menunjukkan pengurangan ketara dalam kepekatan F2-isoprostane selepas rawatan dengan kedua-dua jus delima (P = .01) dan ekstrak (P = .009).

Perbincangan

Dalam percubaan percubaan crossover rawak pesakit MHD, kedua-dua jus buah delima dan ekstrak selamat dan diterima dengan baik. Tidak ada perbezaan yang signifikan dalam kesan jus delima atau ekstrak pada biomarker keradangan atau tekanan oksidatif atau pada tahap sitokin radang yang dikeluarkan dari monosit. Selain itu, campur tangan tidak menghasilkan perubahan penting dari garis dasar dalam kepekatan penanda bio ini. Kami juga tidak melihat perbezaan yang signifikan dalam kesan sama ada penyediaan profil lipid serum atau tekanan darah predialisis.

Walau bagaimanapun, penemuan kami menonjolkan keselamatan dan kemungkinan kelebihan delima sebagai antioksidan ORAL novel dalam pesakit yang menjalani MHD dan berfungsi sebagai bukti konsep untuk siasatan masa depan.

Beban penyakit kardiovaskular pada pesakit ESRD adalah besar dan tidak dapat dijelaskan sepenuhnya oleh kelaziman atau keterukan faktor-faktor risiko penyakit tradisional seperti hipertensi dan dislipidemia. ¹⁷ Oleh yang demikian, beberapa faktor risiko non-tradisional termasuk keradangan sistemik dan tekanan oksidatif telah dikenal pasti sebagai penting.

Penyumbang kepada risiko kardiovaskular yang tinggi ini.² TNF-α, sejenis sitokin yang sangat proinflamasi, telah ditunjukkan untuk mempromosikan disfungsi endotel dan pembiakan vaskular .¹⁸ Begitu juga, kepekatan IL-6 yang tinggi, sejenis sitokin proinflamasi yang tinggi, didapati berkaitan dengan karotid aterosklerosis dalam pesakit hemodialisis dan meramalkan hasil klinikal yang buruk dalam populasi ESRD. 19 IL-10, sejenis cytokine anti-radang, didapati sebagai perlindungan terhadap kejadian kardiovaskular dalam pesakit MHD .²⁰ Plasma F2-isoprostanes, penekanan tegasan oksidatif, adalah 2 hingga 4 kali lebih tinggi dalam pesakit dialisis daripada usia yang dipadankan dengan usia dan jantina subjek yang lebih tinggi. 21

Tambahan pula, tahap penanda lipid peroksidasi yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan vasodilasi yang bergantung kepada endothelium pada pesakit dengan ESRD. 5 Data ini bersama dengan yang lain mencadangkan hubungan yang kompleks dan sinergistik antara keradangan sistemik, tekanan oksidatif, dan disfungsi endothelial menyumbang kepada risiko penyakit kardiovaskular dalam populasi ESRD.

Memandangkan penemuan ini, terdapat minat untuk meneroka potensi terapi antioksidan untuk memberi kesan yang baik terhadap profil biokimia pesakit dengan ESRD dengan matlamat utama untuk meningkatkan hasil klinikal dan mengurangkan beban tinggi kardiovaskular dan kematian berjangkit dalam populasi ini. ^22–27

Kami memilih untuk mengkaji produk buah delima sebagai sumber antioksidan untuk beberapa sebab. Jus buah delima adalah sumber yang kaya dengan antioksidan fenolik yang kuat, yang telah menunjukkan sifat anti-aterogenik, anti-hipertensi, dan anti-radang. 28 Ekstrak kaya polifenol dari buah delima telah ditunjukkan untuk mengurangkan pengagregatan platelet dan mengurangkan pengeluaran thromboxane A2, vasoconstrictor dan faktor prothrombotik yang diketahui. 29 Dalam populasi nondialisis, penggunaan jus buah delima telah terbukti dikaitkan dengan peningkatan perfusi miokardium, mengurangkan ketebalan intima-media carotid, kawalan tekanan darah yang lebih baik, dan melindungi lagi kecederaan hypoxic-iskemia neonatal neonatal. 30–32 Selain itu, jus delima pekat telah ditunjukkan untuk meningkatkan profil lipid dalam pesakit dengan diabetes jenis 2. 33

Pada pesakit dengan ESRD, percubaan klinikal perintis mengkaji kesan jus buah delima yang diberikan tiga kali seminggu semasa rawatan hemodialisis. 9,10 Dalam kajian ini, 101 pesakit MHD di pusat tunggal di Israel telah dirangka untuk menerima 100 mL jus delima (kepekatan polifenol 0.7 mmol setiap 100 mL) atau memadankan plasebo tiga kali seminggu dengan setiap sesi dialisis. Terdapat penurunan kadar ketara sebanyak 34% dalam kumpulan rawatan, kebanyakannya disebabkan oleh kadar kematian 15%, tetapi juga disebabkan oleh kehilangan pesakit yang tidak menyukai rasa jus atau yang tidak mempercayai keberkesanan produk. ¹⁰ Walau bagaimanapun, pengarang menyatakan bahawa rawatan dengan jus buah delima mengakibatkan tahap pengurangan

Dua ujian  terkawal plasebo juga telah menunjukkan manfaat terapi antioksidan dalam mengurangkan kejadian kardiovaskular pada pesakit dengan ESRD. 34,35 Dalam Pencegahan Menengah dengan Antioksidan Penyakit Kardiovaskular dalam kajian Penyakit Renal Peringkat Akhir, pentadbiran α-tokoferol menghasilkan pengurangan ketara dalam kejadian infark miokard dan titik akhir kardiovaskular yang lain berbanding plasebo. 34 Begitu juga, percubaan klinikal prospektif N-asetilcysteine, antioksidan yang mengandungi thiol, pada pesakit yang menjalani MHD menunjukkan pengurangan dalam kejadian komposit kardiovaskular hasil. 35

Walaupun hasil kajian kami tidak menunjukkan kesan yang signifikan terhadap rawatan pada biomarker keradangan dan tekanan oksidatif, penemuan kami menyerlahkan keselamatan, toleransi, dan kemungkinan penggunaan suplemen buah delima sebagai terapi oral baru dalam pesakit MHD.

Memandangkan sifat perintis percubaan ini, bilangan peserta yang kecil dalam kajian keselamatan dan toleransi kami menghasilkan kuasa statistik terhad untuk menunjukkan manfaat. Di samping itu, dalam percubaan crossover ini, setiap tempoh rawatan berlangsung hanya 4 minggu, yang mungkin tidak mencukupi untuk faedah dengan rawatan untuk ditunjukkan; percubaan klinikal sebelum ini menunjukkan manfaat terapi antioksidan bervariasi dalam tindak lanjut median dari 12 hingga 17 bulan. 9,34,35 Lebih jauh, pesakit yang mendaftar dalam kajian kami hanya mempunyai kadar basal biomarker keradangan yang sederhana (kadar CRP median sebanyak 7.5 mg / L pada pesakit yang menerima jus pertama, dan 8 mg / L pada pesakit yang menerima ekstrak pertama). Adalah mungkin bahawa manfaat dengan rawatan mungkin dapat dilihat pada pesakit yang mempunyai keterukan yang lebih besar dari biomarker keradangan sistemik pada enrolmen. Kami tidak dapat menguji pelbagai dos ubat kajian; adalah mungkin bahawa dos polifenol yang lebih tinggi atau pentadbiran antioksidan yang lebih kerap mungkin telah membawa kesan yang lebih besar kepada hasil kajian.

Di samping itu, diberikan ciri-ciri fizikal yang berbeza daripada jus delima berbanding tablet ekstrak, tidak mungkin untuk pesakit buta atau kakitangan yang dapat menerima pesakit yang campur tangan dalam setiap tempoh kajian, dan ini mungkin telah memperkenalkan berat sebelah. Akhir sekali, memandangkan sifat percubaan percubaan ini dan tempoh yang singkat, kami tidak berusaha untuk menilai hasil klinikal seperti hospitalisasi atau jangkitan, yang mungkin akan terjejas oleh rawatan walaupun tanpa adanya perubahan pada peringkat biomarker. Walaupun hasil Pencegahan Menengah dengan Antioksidan Penyakit Kardiovaskular dalam percubaan Penyakit Buah Pinggang End-Stage dan yang lain menunjukkan manafaat klinis terapi antioksidan, hasil kajian kami adalah selaras dengan penyelidikan baru-baru ini yang diterbitkan seperti Penyediaan Terapi Antioksidan dalam percobaan Hemodialisis , yang telah gagal menunjukkan manfaat rawatan terapi antioksidan dalam pesakit MHD. 23,27

Walaupun apa batasannya, kajian ini adalah salah satu daripada beberapa percubaan rawak yang menilai kesan suplemen buah delima pada hasil makmal dan hemodinamik pada pesakit dengan ESRD. Kesimpulannya, dalam kajian crossover rawak 12 minggu ini, kami mendapati bahawa suplemen buah delima telah diterima dengan baik dan selamat dalam pesakit yang menerima MHD, tetapi tidak menyebabkan perubahan ketara dalam biomarker makmal keradangan atau tekanan oksidatif, peningkatan profil lipid serum, atau dalam pengurangan tekanan darah. Penyiasatan yang akan datang diperlukan untuk menguji sama ada polimer fenol yang berasal dari jus buah delima mungkin bermanfaat apabila ditadbir untuk tempoh yang lebih lama, pada frekuensi yang lebih besar atau dalam subpopulations pesakit tertentu.

Aplikasi Praktikal

Hasil daripada kajian percubaan crossover rawak ini menunjukkan bahawa suplemen buah delima dengan jus atau ekstrak tablet pada pesakit yang menjalani MHD adalah selamat, diterima dengan baik, dan boleh dilaksanakan. Kajian yang lebih besar diperlukan untuk menentukan sama ada suplemen buah delima membawa kepada penambahbaikan yang ketara dalam hasil klinikal pada pesakit dengan ESRD. Bahan Tambahan 01 Klik Di sini Untuk Melihat. (146K, docx)

Penghargaan

Sokongan dan Pendedahan Kewangan: Kerja ini disokong oleh hadiah dari POM Wonderful, LLC kepada Institut Penyelidikan Ginjal, NIH, R01 HL070938 dari Institut Hati, Lung dan Darah Negara, NIH, P30 ES000267 dari Institut Sains Kesihatan Alam Sekitar , dan NIH, 5T32DK007467-30 dari Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Ginjal. Para penulis bersyukur mengakui bantuan Ernest Ayer dengan pentadbiran penyelidikan; Lisa Anderson dan Meicha Geohagen dengan pendaftaran pesakit dan pengumpulan data; dan Denise Rock dengan analisis makmal.

Nota kaki Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan kewangan yang relevan.

Data Tambahan Data Tambahan Supplementary data yang berkaitan dengan artikel ini boleh didapati di http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2014.07.006.

Artikel asal: A pilot randomized crossover trial assessing the safety and short-term effects of pomegranatesupplementation in hemodialysis patients.

Nota:

Author information

Author: Rivara MB¹, Mehrotra R², Linke L³, Ruzinski J³, Ikizler TA⁴, Himmelfarb J².