Gam Arabic (Al Manna) Menurunkan Paras Keradangan dan Keterukan Penyakit Pada Pesakit Rheumatoid Arthritis: Phase II Clinical Trial

Gum Arabic (Al Manna) mempunyai kesan modulator imun yang baik terhadap rheumatoid arthritis. Ia dapat digunakan dalam praktik klinikal sebagai terapi tambahan.

Author: Ebtihal Kamal, ¹ Lamis AbdelGadir Kaddam, ² Maha Dahawi, ³ Montaser Osman, ⁴ Mohammed Abdelraman Salih, ⁵ Alnour Alagib, ⁶ and Amal Saeed ³

Author information (klik)

ABSTRAK
Latar belakang
Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit radang autoimun yang menyerang sinovium sendi. TNFa dan interleukin-1 memainkan peranan penting dalam patogenesis Rheumatoid arthritis. Gum Arabic (GA) adalah eksudat gummy dari pokok Acacia senegal. Fermentasi Gam Arab oleh bakteria kolon meningkatkan kepekatan serum butyrat, sehingga dianggap sebagai agen prebiotik. Gum Arabic (GA) mempunyai aktiviti anti-inflamasi melalui derivative butyrate. Sepengetahuan kami, ini adalah kajian pertama yang dilakukan untuk menyiasat pengambilan Gum Arabic (GA)  pada penanda keradangan di kalangan pesakit Rheumatoid arthritis (RA).

Pesakit dan Kaedah
Ini adalah fasa clinical trial phase ii di mana 40 pesakit mendaftar pada usia 18 hingga 70 tahun. Pesakit menerima 30g / hari GA selama 12 minggu. TNF α, ESR, dan jumlah darah lengkap diukur dan DAS-28 dikira sebelum dan selepas penggunaan Gum Arabic (GA)   biasa. Kajian telah diluluskan oleh jawatankuasa Etika Lembaga Ubat dan Racun Nasional.

Keputusan
Kajian ini menunjukkan penurunan ketara dalam kadar TNF α serum (nilai p 0,05) [95% CI, 0,65 -16,5], ESR (nilai p 0,011) [95% CI, 2,6 -18,89], dan bilangan sendi bengkak dan lembut di Pesakit Rheumatoid arthritis (RA) selepas 12 minggu pengambilan Gum Arabic (GA)   yang mencerminkan penurunan skor keparahan penyakit yang ketara DAS 28 PV: 0,00 [95% CI, 1,25 -1,99]. Sebaliknya, Gum Arabic (GA)  mempunyai perubahan kecil dalam indeks darah.

Kesimpulannya
Gum Arabic mempunyai kesan modulator imun yang baik terhadap rheumatoid arthritis. Ia dapat digunakan dalam praktik klinikal sebagai terapi tambahan.

Pendaftaran Percubaan
Percubaan ini didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02804581 Didaftarkan pada 19 Jun 2016, calon pendaftaran.

—————————————————————————————————————————————

PENGENALAN
Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit radang autoimun sistemik kronik. Di Amerika Utara dan Eropah Utara, antara 20 hingga 50 kes dari 100,000 penduduk telah dilaporkan sementara kejadian Rheumatoid arthritis (RA) di negara membangun tidak diketahui  [1]. Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit kambuh kronik yang pada mulanya menyerang sinovium sendi, dengan sekuel yang serius dan melemahkan. Ciri patologi utama Rheumatoid arthritis (RA) adalah keradangan membran sinovial (Synovitis), dengan penyusupan sel T, sel B, makrofag, neutrofil, dan fibroblas sinovial ke dalam petak sinovial [2], terutamanya pada sendi diarthrodial [3].

Butyrate adalah asid lemak empat karbon, yang tidak dapat disintesis oleh sel manusia; ia adalah produk akhir fermentasi aerobik bakteria kolon serat dan kanji [4]. Butyrate mempunyai kesan anti-radang yang kuat. Ia mengurangkan ekspresi sitokin proinflamasi melalui penghambatan pengaktifan NFκB yang mempunyai peranan penting dalam memediasi banyak tindak balas imunologi, melalui transkripsi sitokin keradangan, molekul lekatan, kemokin [5], dan degradasi IκBα [5, 6]. Butyrate menghalang ekspresi TNF α-induksi molekul lekatan sel vaskular-1 (VCAM-1) dan molekul lekatan sel intraselular-1 (ICAM-1) dengan cara yang bergantung pada masa dan kepekatan [7]. Butyrate mengurangkan pelepasan IL-5, IL-12, dan IL-13 yang dirangsang [8]. Juga dapat menekan pengeluaran IL-2 dan IFN-γ yang merupakan sitokin yang berkaitan dengan Th1 [9, 10]. Sebagai tambahan, butirat diketahui bertindak sebagai HDACI dalam sel [11, 12]. Sel Dendritik (DC) mempunyai sifat unik untuk mendorong tindak balas imun primer, jadi mereka adalah komponen utama tindak balas imun bawaan dan adaptif [13]. Penindasan fungsi sel DC dan antigen (APC) oleh butirat mungkin mewakili pendekatan baru yang menjanjikan dalam imunoterapi [14].

Gum Arabic (GA) adalah serat makanan kaya Ca2 + -, Mg2 + -, dan K + [15]. Ini adalah serat makanan larut air yang berasal dari eksudat gummy kering dari batang dan cabang pokok Acacia senegal [16]. GA memodulasi imuniti pada tikus [17]. GA didapati meningkatkan sitokin IL10 anti-radang dan menurunkan TNFα dan CRP [18], menunjukkan kesan anti-radang [17]. Pengambilan GA menunjukkan pengurangan ekspresi TNFα pada tisu adiposa [19]. Lebih-lebih lagi, GA didapati menyekat fungsi makrofag hepatik [20]. Kajian in vitro menunjukkan bahawa GA mempunyai kesan yang sangat kuat terhadap pembentukan IL-10 dan IL-6, yang merupakan pengatur penting bagi tindak balas imun [13].

Kami membuat hipotesis fermentasi Gum Arabic (GA) menghasilkan  short chain fatty acid butyrate, yang terbukti mempunyai sifat modulator. Kajian ini menguji sama ada Gum Arabic boleh mempengaruhi perjalanan klinikal Rheumatoid arthritis (RA) dan menurunkan penanda keradangan.

Sepengetahuan kami, ini adalah kajian pertama yang dilakukan untuk mengkaji kesan penggunaan Gum Arabic (GA) oral pada tahap penanda keradangan di kalangan pesakit Rheumatoid arthritis (RA).

PESAKIT DAN KAEDAH
Ini adalah Kajian Klinikal Fasa II . Jumlah liputan semua pesakit rheumatoid arthritis yang menghadiri klinik reumatologi dewasa yang dirujuk di Hospital Tentera Khartoum, Sudan, direkrut dari bulan Jun hingga Oktober 2016. Umur pesakit antara 18 hingga 70 tahun. Diagnosis pesakit berdasarkan kriteria klinikal yang disokong oleh penemuan makmal (RF & ACCPA + ve). Kriteria inklusi adalah seperti berikut: stabil secara klinis seperti yang dibuktikan oleh sejarah perubatan dan pemeriksaan fizikal yang lengkap, termasuk tanda-tanda vital, yang dilakukan dalam seminggu dari awal kajian. Kriteria pengecualian adalah seperti berikut: nilai makmal abnormal yang signifikan secara klinikal untuk Jumlah Darah Lengkap (CBC), Uji Fungsi Hati (LFT), dan Uji Fungsi Renal (RFT). Semua ubat dan dos harus stabil selama 6 minggu sebelum masuk ujian dan dilanjutkan sepanjang tempoh kajian. Pesakit dengan penyakit hati, penyakit berjangkit, atau penyakit autoimun hati buah pinggang kronik, penyakit pernafasan kronik, dan malignancy dikeluarkan dari kajian ini. Pesakit yang mengalami kesan sampingan yang teruk terhadap rawatan semasa mereka belum mendaftar juga dikecualikan. Pesakit yang diketahui mempunyai penyakit tisu penghubung yang berkaitan seperti lupus erythematosus sistemik, sindrom Sjogren primer, dan sklerosis sistemik dikeluarkan. Wanita hamil juga dikeluarkan dari kajian ini.

2.1. Pengumpulan data
Semua pesakit ditemu ramah dan diperiksa untuk mengumpulkan maklumat mengenai sejarah penyakit dan rawatan. Pemboleh ubah yang berkaitan dengan penyakit termasuk permulaan dan jangka masa penyakit, kehadiran manifestasi ekstra-artikular, 28 Tender Joint Count (TJC28), dan 28 Swollen Joint Count (SJC28) dicatatkan. Skor aktiviti penyakit (DAS28) banyak digunakan sebagai petunjuk aktiviti penyakit RA dan tindak balas terhadap rawatan  [21, 22]. Sendi yang termasuk dalam DAS28 dalam kajian ini adalah seperti berikut (dua arah): sendi interphalangeal proksimal (10 sendi), sendi metacarpophalangeal (10), pergelangan tangan (2), siku (2), bahu (2), dan lutut (2). Semasa melihat sendi ini, kedua-dua bilangan sendi dengan kelembutan semasa menyentuh (TJC28) dan bengkak (SJC28) dihitung. ESR diukur. Peserta diminta untuk membuat penilaian subjektif (skor analog visual, VAS) aktiviti penyakit selama 7 hari sebelumnya pada skala antara 0 dan 10, di mana 0 adalah “tidak ada aktiviti” dan 10 adalah “aktiviti tertinggi yang mungkin”. Dengan parameter ini, DAS28 dikira dengan formula: DAS = 0.56 ∗ √TJC + 0.28 ∗ √SJC + 0.70 ∗ In (ESR) + 0.014 ∗ VAS.

Dalam kajian ini DAS dikira menggunakan kalkulator DAS dalam talian (http://www.das-score.nl/das28/DAScalculators/dasculators.html). DAS 28 didapati sebagai penunjuk keparahan penyakit yang boleh dipercayai dalam kajian sebelumnya  [21, 23]. Pemeriksaan fizikal dilakukan oleh doktor perunding unit dan pendaftar yang bertugas.

Berat badan dan tinggi badan diukur dan indeks jisim badan (BMI = kg / m2) dikira dalam semua subjek sebelum dan selepas pengambilan Arab Gum.

Gam Arabic dalam bentuk serbuk: ia adalah serbuk ekstrak semula jadi 100% yang dihasilkan secara mekanikal dari pokok Acacia senegal yang tumbuh liar dengan ukuran zarah kurang dari 210 μm tanpa bahan tambahan. Dosnya adalah 30 gram / hari yang ditentukan berdasarkan kajian sebelumnya yang mendedahkan suplemen makanan selama 8 minggu dengan 25 g / hari Gam Arabic akan meningkat dua kali ganda dalam tahap serum butyrate [24]. Setiap pesakit menerima 28 dos setiap lawatan dan dibina untuk melarutkan serbuk dalam 200 ml air dan memakannya pada awal pagi. Pesakit dipantausecara berkala dan siasatan berikut dilakukan selama lawatan untuk tindak lanjut: CBC, ESR, LFT, dan RFT.

Semua pemeriksaan dilakukan dengan kerap untuk memantau aktiviti penyakit sebagai tindak balas terhadap pengambilan Gam Arabic. Pesakit diberi nombor hubungan dan maklumat sekiranya berlaku kecemasan semasa percubaan.

Tiga ml darah diambil dalam bekas (EDTA); CBC diukur oleh Sysmex KX-21N ™ Automated Hematology Analyzer menggunakan kaedah impedans elektrik dan optik. ESR diukur menggunakan tiub Westergren. Plasma dipisahkan dari sampel EDTA dan digunakan untuk pengukuran tahap TNFα Manusia dengan ujian imunosorben berkait enzim (ELISA). Kit komersil yang digunakan adalah dari Biolegend, Ltd., set standard maksimum manusia.

Hasil utama kami adalah tahap penanda keradangan dan skor DAS 28 setelah 12 minggu pengambilan oral Gam Arabic.

2.2. Analisis statistik
SPSS 20 digunakan untuk analisis data. Paired t-test digunakan untuk membandingkan antara kaedah pemboleh-ubah yang berbeza sebelum dan selepas pengambilan Gam Arabic  (GA). Analisis ukuran berulang varians (rANOVA) digunakan untuk menganalisis ukuran berulang.

2.3. Pertimbangan Etika
Setiap pesakit menandatangani persetujuan bertulis; kajian itu diluluskan oleh jawatankuasa Etika Lembaga Ubat dan Racun Nasional. Setiap pesakit mempunyai hak untuk berhenti pada bila-bila masa. Kajian ini didaftarkan (calon pendaftaran) di ClinicalTrials.gov ID: NCT02804581

3. KEPUTUSAN
3.1. Pendaftaran Pesakit dan Tempoh Kajian
Empat puluh sembilan pesakit telah mendaftar dalam kajian ini, dari bulan Jun hingga Oktober 2016. Tempoh rawatan adalah 12 minggu, kecuali tiga pesakit yang menerima Gum Arabic (GA)  selama sepuluh minggu. Sembilan pesakit dikecualikan, lima daripadanya hilang selama tempoh kajian, dan empat pesakit mengalami malaria parah dan memerlukan kemasukan selama empat minggu pertama kajian. Empat puluh pesakit menyelesaikan tempoh kajian ((Figure 1). Semuanya warganegara  Sudan; dua adalah lelaki dan selebihnya perempuan. Umur minimum pesakit wanita adalah 55 ± 2.8 dan usia rata-rata lelaki adalah 47.8 ± 12.7. 50% pesakit menerima kombinasi steroid dan hydroxychloroquine, dan enam pesakit (15%) kombinasi steroid, hydroxychloroquine, dan methotrexate. Tiga pesakit (7.5%) hanya menerima steroid dan tiga pesakit lain (7.5%) hidroksiklorokuin. Selebihnya pesakit menerima pelbagai kombinasi ubat (azathioprine, leflunomide, dan sulfasalazine).

Open in a separate window

Figure 1

Participant flowchart.

Pengambilan Gum Arab secara oral menurunkan tahap TNFα dengan ketara selepas pengambilan Gum Arab (nilai p 0.05) ((Figure 2). Tahap ESR menurun dari bulan pertama dan berterusan sepanjang kajian (Figure 3). Pengambilan Gum Arabic secara oral menurunkan SJC, TJC, VAS, dan DAS28 secara signifikan (Table 1)). Tidak ada perbezaan yang signifikan dalam BMI sebelum dan selepas pengambilan Arab Gum (nilai p = 0.107).

Figure 2

Effect of Gum Arabic intake on TNF level (P.V=0.05). ∗ indicates significant difference from baseline.

 

Figure 3

Effect of Gum Arabic intake on ESR Level (P.V=0.011). ∗ indicates significant difference from baseline.

Table 1

Comparison between the mean of pre- and post-intervention values of clinical scores.

Variable	Baseline value Mean±SD	Post-intervention value Mean±SD	P.V	95% CI
DAS28	5.43± 1.49	3.8± 1.26	>0.001∗∗	1.253-1.998
TJC	10.66 ± 9.6	2.97± 6.03	>0.001∗∗	4.979-10.39
SJC	5.4±6.5	2.05± 4.7	>0.001∗∗	2.088-4.57
VAS	4.85±2.17	2.1±1.9	>0.001∗∗	2.19-3.31

 ^∗ Difference is significant at the 0.05 level (2-tailed).

 ^∗∗ Difference is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Pengambilan Gum Arabic setiap hari tidak menunjukkan perubahan ketara pada kepekatan hemoglobin (nilai P = 0,6). Pengambilan Gum Arabic setiap hari tidak menunjukkan perubahan yang signifikan terhadap jumlah MCV, bilangan platelet atau TWBC (Table 2).

Table 2

Comparison between the mean of pre- and post-intervention values of hematological indices.

variable	Baseline Mean±SD	12 weeks after GA intake Mean±SD	P.V
Hemoglobin g/dl	12.5±1.1	12.7±1.2	0.6
MCV fl	84.9±6.7	83.5±7.3	0.2
MCH pg	27.5±2.6	27.8±2.7	0.2
Platelets 103 /uL	314±75	325±78	0.2
TWBC103 /uL	7.4±2.4	7.6±2.3	0.3

3.2. Toleransi dan Kesan Sampingan Gam Arabic
Kurang daripada seperempat pesakit mengadu gejala gastrousus, yang sembuh secara spontan. Tidak ada pesakit yang menghentikan Gum Arabic (GA)  kerana gejala ini.

4. DISCUSSION
Empat puluh pesakit menyelesaikan tempoh kajian. Tiga puluh lapan pesakit adalah wanita (95%). Hasil kami selaras dengan kajian sebelumnya yang menunjukkan peningkatan nisbah wanita-ke-lelaki di antara pesakit dengan Rheumatoid Arthritis (RA) kebanyakannya disebabkan oleh perubahan tahap hormon wanita semasa kitaran haid, kehamilan, penyusuan, dan penggunaan kontraseptif oral [25].

TNFα terlibat dalam pengembangan Rheumatoid Arthritis (RA), kenyataan yang disokong oleh rawatan yang berjaya dengan faktor anti-TNFα [11]. Menurut kajian ini, Gum Arabic (GA)  menurunkan tahap TNFα dengan ketara seperti yang ditunjukkan dalam  Figure 1. Kajian Matsumoto mendedahkan bahawa pengambilan 25 gram Gum Arabic (GA)  setiap hari menggandakan tahap serum butyrate [24]. Butyrate diketahui dapat menurunkan pengeluaran TNF melalui penghambatan NFκB, seperti yang dinyatakan dalam sebuah kajian yang dilakukan di kalangan pesakit dengan penyakit Crohn [6]. Kajian kami mendedahkan kesan baru Gum Arabic (GA) sebagai agen penurun TNFα pada pesakit Rheumatoid Arthritis (RA). Seperti yang telah diketahui, TNF adalah sitokin proinflamasi utama yang terlibat dalam patogenesis  Rheumatoid Arthritis (RA) [26]. Pengurangan tahap TNF mengakibatkan keradangan sendi yang kurang ditunjukkan oleh penurunan SJC, TJC, dan penurunan tahap ESR (penanda keradangan). Semua ini menyebabkan penurunan nilai DAS 28 dan peningkatan keadaan klinikal pesakit. Dalam kajian semasa, ini ditekankan dengan peningkatan VAS  (Table 2). Ini disahkan dalam kajian ini yang menunjukkan penurunan ESR yang signifikan (nilai p = 0,011), SJC (nilai p> 0,001), TJC (nilai p> 0,001), VAS (nilai p> 0,001), dan DAS (nilai p> 0,001 ) seperti ditunjukkan dalam   (Table 1).

Pengambilan GA tidak mempengaruhi kepekatan hemoglobin dan MCV, dan tidak ada perubahan yang signifikan pada indeks darah lain seperti yang ditunjukkan dalam  (Table 1). Hasil yang sama dijumpai dalam kajian yang dilakukan di kalangan pesakit anemia sel sabit  [27, 28]. Berbeza dengan hasil semasa kajian sebelumnya menunjukkan bahawa pengambilan GA meningkatkan MCV [27].

Tidak ada perbezaan yang signifikan dalam jumlah platelet dan TWBC sebelum dan sesudah pengambilan Gum Arabic (GA) seperti yang ditunjukkan pada Jadual 2. Ini sesuai dengan hasil kajian yang dilakukan oleh Kaddam et al. yang menyatakan bahawa Gum Arabic (GA) tidak menunjukkan kesan pada retikulosit, RBC, dan jumlah platelet dengan penurunan WBC yang tidak signifikan [27]. Kajian lain yang dilakukan oleh Ross et al. didapati bahawa tidak ada kesan Gum Arabic (GA) pada indeks darah [27].

Kesan bermanfaat Gum Arabic (GA) boleh dikaitkan dengan sifat prebiotik. Mikrobiota usus yang diubah didapati terlibat dalam patogenesis Rheumatoid Arthritis (RA)  [30]. Kajian terbaru menunjukkan peranan penting dalam diet sihat dalam patogenesis dan hasil Rheumatoid Arthritis (RA) [31–33].

Gum Arabic (GA) dapat berfungsi sebagai serat semula jadi untuk meningkatkan tahap short chain fatty acids, yang memberikan kesan imunomodulator untuk mengurangkan keradangan dan menawarkan kualiti hidup pesakit yang lebih baik.

5. KESIMPULAN
Kesimpulannya, Gum Arabic mempunyai kesan modulator imun yang menguntungkan pada rheumatoid arthritis. Ia menurunkan tahap TNF α dan ESR dan memperbaiki gejala dan tanda klinikal pesakit kerana menurunkan SJC, TJC, VAS, dan DAS28. Lebih-lebih lagi, GA tidak mempunyai kesan pada indeks darah dan BMI.

Salah satu batasan dalam kajian kami adalah tidak mengukur kepekatan butirat serum kerana keterbatasan sumber. Namun, hasil kajian kami menunjukkan pendekatan baru pengurusan Rheumatoid Arthritis (RA)  yang memerlukan lebih banyak kajian. Percubaan jangka panjang dengan pelbagai multiarmsakan bermanfaat untuk menilai keberlanjutan penurunan TNF α dan menggeneralisasikan hasilnya.

Senarai Singkatan:

Data Availability: All data generated or analyzed during this study are included in this article. Spreadsheet is available upon request from authors.

Authors’ Contributions:

Ebtihal Kamal, Lamis AbdelGadir Kaddam, and Amal Saeed participated in study design. Ebtihal Kamal, Lamis AbdelGadir Kaddam, and Amal Saeed were involved in all aspects of the study conduct. Ebtihal Kamal, Montaser Osman, and Maha Dahawi participated in the data collection process. Ebtihal Kamal and Mohammed Abdelraman Salih performed the laboratory study. Ebtihal Kamal and Lamis AbdelGadir Kaddam analyzed the data. Ebtihal Kamal, Lamis AbdelGadir Kaddam, Alnour Alagib, and Amal Saeed participated in the writing and reviewing the manuscript. Alnour Alagib and Montaser Osman were significant clinical contributors to the study. All authors approved the final version of manuscript.

Sumber asal artikel: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6077585/

References: